下肢深静脉血栓形成的病因与发病机理

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下肢深静脉血栓形成的诱发因素极为复杂，最为常见的是手术。国外报道，手术后深静脉血栓发生率是27%，腓肠肌静脉丛血栓发生率占50%。我国部分医院统计数据与此相似，发病率分别是25%和43.8%。腓肠肌静脉丛血栓大多是在手术后5天形成的，但某些病人在手术刚刚开始即已出现血栓，这部分病人占5%～20%。各类手术促使深静脉血栓形成的危险性也不相同，发病概况见表3-2。其他危险因子见表3-3。值得注意的是，临床上约50%的病人属自发性深静脉血栓形成，即发病前无明显诱因。

1846年Virchow提出血栓形成三大因素，即血管壁损伤、血流缓慢和血液高凝，概括了静脉血栓形成的主要发病机理。以后研究发现，这三种因素相互结合、互相影响，任何一种单一因素都不足以致病，往往是两种或三种因素综合发挥作用。近年来临床和基础研究证实，绝大多数深静脉血栓形成的首要病因是血液高凝，即所谓“血栓前状态”，而血流缓慢和管壁损伤是重要的诱发因素。引起血栓前状态的根本原因是先天性凝血、抗凝血或纤溶因子异常。

（一）静脉壁损伤

1.损伤的原因

血管内皮细胞损伤对血栓形成起关键性作用。引起内皮损伤的因素主要有以下几种。

（1）机械性损伤

静脉局部的挫伤、撕裂伤、手术及骨折碎片的创伤，静脉反复穿刺及深静脉插管是静脉血栓形成的常见诱因。

左髂总静脉长期受右髂总动脉压迫亦可造成局部损伤，因为静脉造影证实，某些血栓仅局限于受压部位。

（2）化学性损伤

静脉内注射各种高渗、高浓度液体以及抗生素、化疗药物、一氧化碳、尼古丁、乙醇等都可直接损伤内皮细胞。高血糖、高脂血症也能促进内皮细胞发生退行性变化。体内代谢产物如氧自由基和脂质过氧化物对内皮细胞的损伤作用极大。

（3）感染

静脉周围的感染性病灶可累及深静脉，各种病原微生物引起的血管炎症，或机体发生菌血症和内毒素血症时，细菌和毒素都能直接损伤血管内皮细胞。

（4）免疫因素

微生物、异种或变性蛋白、经修饰的低密度脂蛋白、免疫复合物以及多种药物均可通过免疫反应损伤内皮细胞。

2.血管损伤后血栓形成的机理

血管内皮损伤时，血栓形成的机理与正常止血机理相类似，但前者是病理损伤反应，而后者是生理性保护反应。

（1）血小板粘附、聚集和释放反应

血管内皮细胞损伤时，血小板粘附于内皮下成分，如胶原、层粘素、微纤维、血管性血友病因子（VWF），这是血栓形成的早期反应。内皮细胞是VWF的主要来源，它介导血小板与胶原粘附，对高切变应力下血小板的聚集也起作用。内皮损伤和内皮细胞脱落，使血管内表面失去原有的负电荷、三磷腺苷（ATP）和二磷酸腺苷（ADP）酶；受损的内皮细胞分泌前列环素（PGI2）减少，这些都有利于血小板在局部粘附、聚集，同时发生释放反应，反馈加强上述反应并促进凝血过程。

（2）血管壁促凝作用增强

正常血管壁的止血作用在病理状态下成为促血栓形成的因素，如组织因子的表达，结合活化的凝血因子Ⅸ和Ⅹ，介导内皮细胞与血小板、中性分叶核粒细胞和单核细胞的反应等，均使内皮细胞的促凝作用增强。

（3）血管壁抗凝和纤溶活性降低

血管损伤后，内皮细胞分泌组织因子途径抑制物（TFPI）减少、抗凝血酶-Ⅲ明显减少或消失、血栓调节蛋白（TM）的含量和功能降低、组织型纤溶酶原活化剂（T-PA）与纤溶酶原活化剂抑制物（PAI-1）失调，最终导致局部纤溶功能降低。

（4）血管收缩和痉挛

内皮细胞分泌的内皮素、血小板活化因子有强烈的血管收缩作用，而前列环素和一氧化氮有明显的扩血管作用，内皮损伤后内皮素和血小板活化因子分泌增高，引起血管收缩和痉挛，促使血栓形成。

（5）白细胞粘附

静脉血栓与动脉血栓无论是在发病部位还是血栓结构成分上截然不同，因此临床药物疗效也相差很大。近年研究表明，二者在发病机理上不完全相同，其中白细胞粘附可能是静脉血栓形成的重要特点之一。电镜观察，白细胞粘附往往先于内皮损伤，即白细胞首先粘附于静脉内膜，继而导致内皮损伤形成血栓。

（二）血流缓慢

血液在血管内流动方式分为层流和湍流。层流是指液体内每个质点的流动方向一致，与血管长轴平行，但流动速度不同，在轴心处流速最快，越靠近管壁流速越慢。湍流是指血液内各质点的流动方向不同，即所谓的涡流。正常情况下，血液以层流方式流动，红细胞、白细胞和血小板等细胞成分位于血管的中轴，也称为轴流，近血管壁的成分以血浆为主，这样可防止血细胞与内皮接触，避免形成血栓。当血液出现湍流或流动滞缓时，细胞成分离开轴流而进入边流，大大增加了与内皮细胞接触的机会，在血栓前状态下，极易发生病理性血栓形成。

临床上，手术、制动、麻醉、久病卧床、长时间坐位或蹲位等是造成静脉血流缓慢的常见原因。静脉造影及尸体解剖发现，髂总静脉解剖异常也是下肢深静脉血栓形成的重要因素，左髂总静脉位于右髂总动脉与骶骨峡之间，处于前压后抵位，可造成左下肢静脉回流滞缓；多篇解剖学研究报道，左髂总静脉内有异常的粘连结构，呈三角形、半月形或条索状，发生率在27% ～56%，而右髂总静脉仅0% ～12%，这可能是静脉血栓好发于左下肢的又一个重要原因。妊娠期间逐渐增大的子宫对静脉造成压迫，或静脉周围的良、恶性肿块挤压静脉，均使血流缓慢，因同时伴有生理性或病理性血栓前状态，最终促使血栓形成。

（三）血栓前状态（血液高凝状态）

原发性血栓前状态，如凝血、抗凝血和纤溶因子的先天性缺陷是静脉血栓形成的主要病因。继发性血栓前状态，如手术、创伤、妊娠、分娩、口服避孕药等，这些情况尽管发病率很高，但血栓多局限于腓肠肌静脉丛，症状轻微甚至无任何症状和体征，在少数发展为全程静脉阻塞的病人中，多数伴有原发性血栓前状态。

分子生物学研究证实，深静脉血栓形成是人类最典型的多基因遗传性疾病，迄今已发现12条基因上约有400种不同突变与静脉血栓形成密切相关，这12条基因分别是：凝血因子Ⅴ，抗凝血酶-Ⅲ，蛋白C，蛋白S，纤溶酶原，纤维蛋白原α、β和γ链，肝素辅因子-Ⅱ，血栓调节蛋白和凝血因子Ⅻ。综合文献资料，由遗传缺陷所致的深静脉血栓形成约占欧美国家人群的70% ～80%，另有20% ～30%的病人病因未明（表3-4）。1993年Dahlback发现的一种新遗传病“活化蛋白C抵抗”，是目前已知的最主要病因，这种疾病源于凝血因子Ⅴ基因1691位核苷酸的一个点突变（G→A），翻译后生成一种Arg506→Gin的异常凝血因子Ⅴ，此位点恰是蛋白C抗凝系统中，活化蛋白C裂解凝血因子Ⅴ的首要位点，由于Arg506被Gin置换，因子Ⅴ不能被正常灭活，从而导致血液高凝。这种突变在欧美国家人群中发生率为3% ～5%，在静脉血栓病人中约占20% ～60%，但在非洲、南亚、东南亚和东亚极为罕见，在印度发现5例，泰国发现2例，而斯里兰卡、巴基斯坦、印度尼西亚、日本、韩国、蒙古等无一例存在。中国台湾与香港学者的研究结果亦未发现凝血因子Ⅴ突变。笔者对国内62例下肢深静脉血栓形成的病人和50例正常人进行凝血因子V基因和凝血酶原基因检查发现，国外发病率较高的两个突变与中国人无关。最近研究证实，组织因子途径抑制物对血栓形成具有重要调节作用，已发现该基因的一个点突变536C→T与静脉血栓形成可能相关，更深入的研究正在进行之中。